東方醫(yī)藥網導讀：克洛維斯和葛蘭素史克合作進行了臨床實驗，來評估一個靶向突變表皮生長因子受體（EGFR）的聯(lián)合治療非小細胞肺癌（NSCLC）的新方法。Rociletinib 聯(lián)合 Tramentinib 的 1/2 期試驗計劃于 2015 年開始。該試驗旨在評估接受過 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（TKI）療法的 EGFR 變異 NSCLC 患者在聯(lián)合治療時獲得的安全性及有效性。
哈佛醫(yī)學院醫(yī)學副教授、馬薩諸塞州綜合醫(yī)院癌癥中心 Lecia 博士（本次組合研究的首席研究員）稱，“我們發(fā)現 EGFR 突變的 NSCLC 患者在接受 Rociletinib 單藥治療后有明顯作用，我們研究的下一步重點是檢測 Rociletinib 結合其他靶向療法也許能影響其對 EGFR 抑制劑的獲得性耐藥性。”
克洛維斯腫瘤的總裁兼首席執(zhí)行官 Patrick 表示，“我們持續(xù)看到 Rociletinib 單藥治療在擇定的劑量下表現出引人注目的活性，我們期待結合療法對 T790M 陽性和 T790M 陰性患者的試驗結果。我們相信，鑒于 Rociletinib 的耐受性、而且沒有皮膚毒性，Rociletinib 可能是與 Trametinib 及其他靶向治療藥物聯(lián)合治療的不錯選擇。我們計劃在接下來的幾個月內宣布其余結合治療的研究結果?！?/div>
所有 EGFR 變異的 NSCLC 患者最終對 EGFR TKI 治療會產生耐受性，T790M 是最主要的抗突變體，在接受第一代和第二代 EGFR 抑制劑患者中的發(fā)生率有 60%。Rociletinib 靶向 EGFR 的活性突變位點（L858R 和 Del19）及 T790M 突變體，并且在 EGFR 突變 NSCLC 患者的 1/2 期中表現出明顯的臨床活性及耐受性。
EGFR 突變 NSCLC 疾病的另一個獲得性耐受機制是通過絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）通路的激活。Trametinib 是一種絲裂原活化的蛋白激酶的口服活性抑制劑，在下游 MAPK 信號傳導通路中扮演重要角色，從而抑制生長因子介導的信號通路及細胞增殖。Trametinib 是 FDA 批準的單藥化物，通過一項 FDA 批準的測試可用于不可切除或存在 BRAF V600F 或 V600F 突變的轉移性黑色素瘤患者的治療。
在 T790M+ EGFR 突變的 NSCLC 臨床前模型中，T790M 抑制劑獲得性耐受發(fā)生于激活 MAPK 通路中，Rociletinib 和 Trametinib 結合療法可以恢復抑制 MAPK 通路，導致抗腫瘤活性的增強。
此臨床實驗的目的是：測試兩種針對不同細胞生長通路的 EGRF 突變 NSCLC 口服藥物的結合療法，將能引發(fā)更好的臨床效果。Rociletinib 是結合治療的核心藥物，且其將是首先評估安全性，然后再研究功效。廣泛的腫瘤采樣加上通路抑制的藥效評估，確保了每個病人詳細的腫瘤分子特征。臨床數據及分子腫瘤數據的結合、包括所有藥物，將有利于理解觀察到的臨床結果。
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