癌癥免疫治療始于上世紀(jì)80年代，知道上世紀(jì)90年代，免疫系統(tǒng)的自然抑制機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，為后期免疫治療藥物上市鋪平道路，2010年獲得FDA批準(zhǔn)的前列癌治療疫苗Provenge曾被譽(yù)為史上第一個(gè)免疫治療藥物，但因?yàn)榀熜в邢?、營(yíng)銷不當(dāng)和更好的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗，開(kāi)發(fā)該疫苗的Dendreon在宣告破產(chǎn)后，前不久被Valeant制藥以4.95億美元的價(jià)格買下。

癌癥的免疫治療研究始于1980年代，到1990年代，James Allison發(fā)現(xiàn)了免疫系統(tǒng)的自然抑制機(jī)制，他的發(fā)現(xiàn)為后面百時(shí)美施貴寶的Yervoy（ipilimumab）成功開(kāi)發(fā)并上市鋪平了道路。2011年，Yervoy獲得FDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤，隨后該巨頭的有一個(gè)免疫治療藥物Opdivo（nivolumab）也成功獲得了批準(zhǔn)。瑞士信貸預(yù)測(cè)，這兩個(gè)藥物到2020年的銷售額總和將達(dá)到85億美元，是該公司2014年中收入159億美元的一半還要多。這個(gè)新生領(lǐng)域已經(jīng)開(kāi)始起飛。

表1：近期獲FDA批準(zhǔn)的腫瘤免疫藥物

檢查點(diǎn)抑制劑

檢查點(diǎn)抑制劑無(wú)疑是個(gè)很好的方向，這類藥物可以增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌癥的能力，比起傳統(tǒng)的化療來(lái)作用更為直接。百時(shí)美施貴寶的成功激發(fā)了大公司繼續(xù)在這個(gè)領(lǐng)域砸錢的信心。

目前，默沙東正在積極準(zhǔn)備它的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品Keytruda（pembrolizumab）的上市審批。阿斯利康則在拒絕了輝瑞的巨額收購(gòu)后，大膽聲稱，該公司的未來(lái)價(jià)值就體現(xiàn)在其腫瘤免疫治療產(chǎn)品線上。福布斯的Matthew Herper在去年底撰文稱，當(dāng)年獲批的兩個(gè)PD-1抑制劑類藥物——百時(shí)美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda是該年度最重要的上市新藥。

表2：涉及檢查點(diǎn)抑制劑藥物的部分交易

癌癥疫苗

不過(guò)，免疫療法并不永遠(yuǎn)意味著成功。2010年獲得FDA批準(zhǔn)的前列癌治療疫苗Provenge曾被譽(yù)為史上第一個(gè)免疫治療藥物，但因?yàn)榀熜в邢蕖I(yíng)銷不當(dāng)和更好的競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的出現(xiàn)而失敗。開(kāi)發(fā)該疫苗的Dendreon在宣告破產(chǎn)后，前不久被Valeant制藥以4.95億美元的價(jià)格買下。

當(dāng)然，并不是所有的癌癥疫苗都前途暗淡。諾華公司獲得突破性療法的白血病治療疫苗CTL019就是一個(gè)例子。與Provenge不同，CTL019對(duì)患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因修飾，靶向于導(dǎo)致急性淋巴細(xì)胞白血病的細(xì)胞CD19標(biāo)志物。在早期研究中，這一技術(shù)使得22名患者中19名出現(xiàn)了完全緩解。

隨著新一代腫瘤免疫藥物的出現(xiàn)，分析師估計(jì)癌癥疫苗領(lǐng)域的發(fā)展會(huì)趨緩，但還是有可能出現(xiàn)一些令人興奮的新產(chǎn)品。

表3：涉及癌癥疫苗的部分交易

T細(xì)胞療法

在去年的美國(guó)血液病學(xué)會(huì)（American Society of Hematology，ASH）年會(huì)上，CAR-T療法出盡了風(fēng)頭，之后，大量的金錢涌入這一領(lǐng)域。會(huì)議后不久的12月19日，Bellicum和Juno同時(shí)在美國(guó)納斯達(dá)克上市上市。另一家專注于CAR-T的法國(guó)公司Cellectis，原本在紐約泛歐交易所創(chuàng)業(yè)板（NYSE Alternext），現(xiàn)在也宣布計(jì)劃在納斯達(dá)克（Nasdaq）二次上市，融資1.15億美元。

表4：納斯達(dá)克上市的3家T細(xì)胞療法療法公司

新穎的療法、小型專一的初創(chuàng)公司，無(wú)疑點(diǎn)燃了投資者的熱情。2015年，CAR-T療法很可能將成為投資界最熱的主題之一，相關(guān)的公司也將成為吹捧的對(duì)象。

表5：涉及T細(xì)胞療法的部分交易

不過(guò)，在投資熱潮中，這些小公司也面臨著被過(guò)高估值的風(fēng)險(xiǎn)。因?yàn)樗鼈冞€很“虛弱”，任何負(fù)面信息比如新的安全性方面的數(shù)據(jù)，都會(huì)打壓他們的股價(jià)。而且，例如Kite公司甚至還沒(méi)有從學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)獲得過(guò)一個(gè)CAR-T的獨(dú)家授權(quán)，況且因?yàn)榻灰卓癯睂⑦@些公司的股價(jià)推到一個(gè)高不可攀的高度，若Kite要購(gòu)買授權(quán)的話，費(fèi)用不可能便宜。

CAR-T技術(shù)背后的知識(shí)產(chǎn)權(quán)也是個(gè)問(wèn)題。CAR-T療法的開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)行幾十年，期間學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)之間相互分享了大多數(shù)的工作，但現(xiàn)在，隨著最近的商業(yè)化的推進(jìn)，知識(shí)產(chǎn)權(quán)的爭(zhēng)端就擺上了議程。4月6日，Juno和諾華終于就長(zhǎng)期的專利紛爭(zhēng)達(dá)成和解。諾華和其合作伙伴賓夕法尼亞將支付1225億美元以及未來(lái)的里程金和銷售提成給Juno和St. Jude兒童醫(yī)院，以獲得CAR-T產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)和銷售權(quán)。

費(fèi)用也是阻礙CAR-T療法臨床應(yīng)用的障礙。定制自體細(xì)胞療法藥物的價(jià)格可能會(huì)高達(dá)幾十萬(wàn)美元。所以，目前臨床研究的患者數(shù)量非常有限。此外，還有安全性的問(wèn)題，包括神經(jīng)毒性和細(xì)胞因子釋放綜合征，也稱為細(xì)胞因子風(fēng)暴。

不過(guò)，雖然有一系列的問(wèn)題，現(xiàn)實(shí)情況應(yīng)該是，盡管相關(guān)產(chǎn)品都還遠(yuǎn)未推向市場(chǎng)，還處在研究階段，但是CAR-T相關(guān)交易將繼續(xù)流行，專注于CAR-T療法的小公司并仍舊是投資人熱烈追捧的對(duì)象。

表6：其他一些腫瘤免疫相關(guān)交易

投資熱潮

押注腫瘤免疫領(lǐng)域的投資公司Deerfield Management的管理合伙人James E. Flynn表示，越來(lái)越多的制藥公司正在對(duì)生物學(xué)和生物系統(tǒng)學(xué)進(jìn)行深入研究，并將這些知識(shí)轉(zhuǎn)化為用于治療各種嚴(yán)重疾病的藥物。

雖然一些制藥行業(yè)的巨頭也在腫瘤免疫治療領(lǐng)域有著研發(fā)項(xiàng)目，其中包括：百時(shí)美施貴寶、默沙東、羅氏、阿斯利康和諾華，但這些公司都太大了，以至于它們?cè)诿庖咧委熒贤顿Y被其他業(yè)務(wù)稀釋了，所以投資者更愿意下注在業(yè)務(wù)單一的小型公司上。

TPG Capital的創(chuàng)始人Bonderman先生，是Kite的第四大股東和董事，個(gè)人持有Kite公司超過(guò)6%的股份?，F(xiàn)在，他的這塊資產(chǎn)的價(jià)值已經(jīng)飆升至1.45億美元。

另一名Kite的早期投資者，Paloma Partners Management的創(chuàng)始人，曾經(jīng)的對(duì)沖基金管理人DonaldSussman，所持的Kite股份價(jià)值大約為1億美元。

喬治·索羅斯旗下的索羅斯基金管理公司是Kite Pharma第11大股東。去年夏天該公司以每股低于30美元的價(jià)格購(gòu)買了Kite大約1.7%的股份。

Kite的董事長(zhǎng)兼CEO Belldegrun稱，邁克爾·米爾肯也是這家公司的早期投資者之一。不過(guò)他的發(fā)言人拒絕證實(shí)此項(xiàng)投資，但表示這位前"垃圾股之王"在醫(yī)學(xué)研究和公共健康領(lǐng)域超過(guò)40年的慈善工作使他對(duì)藥物的潛力有著深刻的理解。

Deerfield Management擁有bluebird約4%的股份，斯蒂文·科恩的Point72資產(chǎn)管理公司擁有將近2%的股份。

亞馬遜的創(chuàng)始人杰夫·貝索斯和微軟公司的聯(lián)合創(chuàng)始人保羅·艾倫是Juno的投資者?？偛课挥诿绹?guó)西雅圖的風(fēng)險(xiǎn)投資公司Arch Venture Partners已經(jīng)投資了超過(guò)5家免疫治療和其他癌癥治療的開(kāi)發(fā)公司，所投資的總股份價(jià)值約為10億美元。Arch所持Juno和bluebird的股份分別價(jià)值4.7億美元和7800萬(wàn)美元。

養(yǎng)老金和風(fēng)險(xiǎn)投資基金也進(jìn)一步拉高了免疫療法的投資。阿拉斯加永久基金公司是Juno的早期投資者之一，控制著該公司將近30%的股份，價(jià)值約為11億美元。