收集干擾素用藥情況

　　干擾素上市前，慢乙肝的治療除了中藥，多使用甘草酸制劑。那時候，患者肝功能的監(jiān)測采用ALT為指標，甘草酸制劑降低ALT的效果非常明顯，通常使用數(shù)天至數(shù)周即可。

1991年，干擾素上市后，通過卓越的學術營銷，將“兩對半”提升為慢乙肝治療的關鍵療效評價指標，ALT成為次要指標。干擾素療程半年，其HBsAg(表面抗原)的清除率約為5%，HBeAg(E抗原)的陰轉率是30%。于是，宣傳重心強調(diào)HBeAg轉換是慢乙肝治療最關注的指標，陰轉標志著疾病進展得到遏制。

1995年，中國有3家外企的干擾素在推廣：銷售量最大的是羅氏的羅擾素，其次是先靈葆雅的干擾能，再次是威康的惠福仁。國內(nèi)也有多家藥企生產(chǎn)推廣干擾素。一時間，干擾素成為慢乙肝治療的首選，銷售量直線上升。

這時，干擾素的陣營里潛入了“致命殺手”。賀普丁原先用于治療艾滋病，醫(yī)生在臨床運用中發(fā)現(xiàn)，某些合并慢乙肝的艾滋病患者使用賀普丁后，乙肝病毒載量大幅下降。然而，用HBeAg陰轉評價賀普丁，“療效”并不好，用藥1年陰轉率只有27%。賀普丁要想成功上市，必須改變慢乙肝治療的評價指標，將“兩對半”改為“病毒載量”。

按照預計的時間表，賀普丁在全球上市的時間是1998年底，中國上市時間是1999年。因此，給醫(yī)生和患者“洗腦”的時間最多只有3年，但只要做得好，策略得當，3年也足夠了。

1996年初，葛蘭素威康安排銷售部推廣干擾素惠福仁，借機了解慢乙肝治療和感染科醫(yī)務人員的情況，為將來上市賀普丁做好準備。那段時期，銷售人員沒有惠福仁的銷售指標，去感染科的任務更多是關注疾病的認知、療效的評價、治療價格的承受力，另外還有一項不可告人的目的

　　“聲討”不足 推廣新藥

1998年底至1999年初，葛蘭素威康醫(yī)學部在全國數(shù)個區(qū)域召集感染科主任陸續(xù)開了幾場高端醫(yī)學會議。會議目的不是推廣惠福仁，而是“憤怒聲討”干擾素——醫(yī)學部從過去3年推廣干擾素以來收集到的許多該品種不良反應及療效的有限性順序展開，說明干擾素并不是治療慢乙肝的好選擇。

因此，葛蘭素威康決定，1999年起不再針對慢乙肝患者推廣干擾素，主動將自己的干擾素惠福仁“撤市”!既然都是干擾素，羅擾素、干擾能與惠福仁的命運是一體的

接著，會議話題轉為賀普丁，詳細宣傳作用機制和臨床療效，以下幾項優(yōu)勢讓與會者印象深刻：賀普丁在4周內(nèi)可以使乙肝病毒下降90%以上，甚至檢測不出。且干擾素是注射劑，副作用很多，每周3次打針比較麻煩，而賀普丁口服，安全性較好。

1999年9月，賀普丁上市，而且是創(chuàng)新的上市會，在劇院舉辦患者宣教活動。在賀普丁臨床研究中，一位鋼琴家使用賀普丁幾個月后，奇跡般地HBeAg陰轉，成為“健康人士”。北京上市會，這位鋼琴家聲情并茂地講述了自己的人生故事，再激情如火地演奏貝多芬的《命運交響曲》。一時間，賀普丁在患者(觀眾)心中牢牢扎下了根。

面對如此強大的宣傳攻勢，面對如此激烈變化的市場，羅擾素和干擾能傻了，眼睜睜看著銷售額斷崖式下滑，而且沒有任何救助措施。

　　改劑型 從耐藥突破

羅氏公司實在不甘心拱手讓出如此巨大的慢乙肝市場。它很快也想到了應對策略：一方面研發(fā)上市新劑型干擾素，將每周注射3次改為每周注射1次，依從性大大增加，不良反應也大幅下降;另一方面密切觀察賀普丁上市后的治療效果，看其能為患者帶來什么獲益，是不是比干擾素更好?

第一目標進展順利。羅氏公司預計2005年上市新劑型長效干擾素聚乙二醇干擾素。

第二目標也進展順利。賀普丁使用一段時間后，耐藥情況嚴重，甚至在杭州、成都等地出現(xiàn)了嚴重耐藥后病毒復制無法控制，最終患者死亡的案例。而且，即使賀普丁服用3年，HBeAg陰轉幾率仍很小，更別指望HBsAg清除。醫(yī)生甚至私下說：“就算不耐藥，這些患者也要做好終生服藥的思想準備了?！备蓴_素的療程只是半年，核苷藥物療程要終生?!羅氏決定重啟干擾素推廣!

　　抗病毒推廣聲勢大

2005年，羅氏公司的聚乙二醇化干擾素派羅欣上市后，反復宣傳HBeAg血清學轉換和HBsAg清除才是“治愈”慢乙肝的評價指標，長效干擾素在這兩項評價指標上均優(yōu)于核苷類抗病毒藥物。

也在那一年，派羅欣上市前后，葛蘭素史克的賀維力上市，施貴寶公司的博路定上市，馬上又有諾華的素比伏上市，這幾個品種的耐藥率不同，抗病毒能力有差異，HBeAg陰轉率基本相當，HBsAg清除則完全不能。它們之間雖有競爭，但公司在大小學術活動中卻不約而同地發(fā)出同樣的聲音：“慢乙肝治療的關鍵是抗病毒!抗病毒!!抗病毒!!!”同樣級別的公司，3:1較量的結果不言而喻。

坦率地說，慢乙肝治療的關鍵究竟是病毒載量檢測不到，還是HBeAg血清學轉換，抑或HBsAg清除，其實并不矛盾。它們屬于疾病診治的三個階段，初期治療目標一定是病毒載量檢測不到，然后追求HBeAg血清學轉換，終極目標就是HBsAg。

患者怎么看?類似慢乙肝治療，除了聽醫(yī)生的，患者還會自己比較：價格要關注，副作用要關注，更重要的是療效立竿見影。前兩者，抗病毒藥完勝干擾素，而后者，服用抗病毒藥物后病毒載量短時間內(nèi)下降，HBeAg血清學轉換和HBsAg清除卻需多年，即使干擾素的勝率也只有30%和5%。

2005-2013年，干擾素與抗病毒藥物在治療慢乙肝的推廣中，圍繞這三重目標喋喋不休地爭論。

　　“一生一試”干擾素

既然慢乙肝治療追求三重目標均要達標，而抗病毒藥物的優(yōu)勢是達成第一目標，長效干擾素的優(yōu)勢是達成第二和第三目標，那么，兩者聯(lián)合起來怎么樣?

2013年底，羅氏啟動了名為“一生一試”的慢乙肝治療策略推廣活動，目標是讓每位慢乙肝患者在“一生”治療該疾病的過程中，試一回干擾素，它能幫助3%~11%的慢乙肝患者實現(xiàn)臨床治愈。

2014年，這套營銷策略更名為“皇家婚禮”套餐組合，傳授慢乙肝治療中干擾素(IFN)與核苷類抗病毒藥物(NUC)的聯(lián)合使用策略，有3種類型9項方案，供醫(yī)生和患者選擇。只是“皇家婚禮”代價不菲，一年的花費是，核苷類藥物4000~10000元，派羅欣則要60000元(每支1200元，共使用52支)。

那么，這場“一生一試”的“皇家婚禮”能給當事人帶來多大幸福呢?

處方藥營銷環(huán)節(jié)中，治療策略的推廣能否成功，基本取決于專家的支持程度，即從相關指南中的評價得以反映。于是，羅氏要做的工作是，迅速讓“皇家婚禮”的套餐組合成為專家推薦的重點。

　　指南不推薦

　　很快，答案揭曉了。

　　2015年10月下旬，中華醫(yī)學會第17次全國病毒性肝炎學術會議召開，發(fā)布了《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》，相關內(nèi)容有：

　　1.一線治療藥物含普通與長效干擾素。

　　2.聚乙二醇干擾素與核苷類抗病毒藥物的聯(lián)合治療方案是否能提高療效仍不確切，未顯著改善停藥后的持久應答率。使用抗病毒藥物降低病毒載量后聯(lián)合或序貫干擾素的方案，較抗病毒藥物單藥在HBeAg血清學轉換及HBsAg下降方面有一定優(yōu)勢，但需從藥物經(jīng)濟學角度進一步評估。

至于幾個抗病毒藥物，命運完全不同。新指南明確指出，一線治療藥物是恩替卡韋和替諾福韋酯，前者的原研廠家是施貴寶，后者還是葛蘭素史克。早期上市的葛蘭素史克的賀普丁和賀維力，因為耐藥率高或抗病毒效力有限，被踢出一線用藥方案;諾華的素比伏，也不在一線用藥之列。

國外也有專家對所謂的“皇家婚禮”頗多微詞。2015年，美國《肝臟病學》雜志發(fā)表意大利某教授的文章《慢性乙型肝炎治療的皇家婚禮：富國和窮國對干擾素與抗病毒藥物聯(lián)合治療的認識》指出：“為獲得HBsAg消失，需要支付附加值、副作用、費用和監(jiān)測的開支，這對于一些患者或者一些國家確實費用太高。這些國家未解決的主要緊迫問題是控制病毒復制，而不是發(fā)展疾病治療新的停藥原則?！?/div>