歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)Ibsen旗下卡博替尼（cabozantinib；商品名：cabometyx）20、40、60mg規(guī)格片劑用于晚期腎細(xì)胞癌治療，適用于既往以血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）靶向藥物治療過的成年患者。

卡博替尼在一項(xiàng)3期研究中證明對所有三個(gè)療效終點(diǎn)（總生存期、無進(jìn)展生存期、總有效率）有顯著的臨床獲益，試驗(yàn)的受試者為既往有過治療的腎細(xì)胞癌患者。這次批準(zhǔn)允許這款藥物在歐盟所有28個(gè)成員國、挪威及愛爾蘭上市用于既往有過治療的晚期腎細(xì)胞癌患者。

支持性3期試驗(yàn)

658名患者被隨機(jī)按1:1的比例配給每日60mg的卡博替尼或每日10mg的依維莫司，基于先前用過VEGFRTKI治療藥物的數(shù)量及MSKCC風(fēng)險(xiǎn)標(biāo)準(zhǔn)，這些患者被分級(jí)。不同研究組之間不允許有交叉。

主要終點(diǎn)

這項(xiàng)試驗(yàn)因顯著增加無進(jìn)展生存期而達(dá)到其主要終點(diǎn)。與依維莫司相比，卡博替尼與疾病42%的進(jìn)展率或死亡率降低有關(guān)?？ú┨婺嶂委熁颊叩闹兄禑o進(jìn)展生存期是7.4個(gè)月，相比之下，依維莫司治療患者的中值無進(jìn)展生存期為3.8個(gè)月?？ú┨婺崤c依維莫司相比也明顯提高了客觀緩解率，這一指標(biāo)通過研究者評價(jià)或中心審查獲得。

總生存期獲益

卡博替尼在試驗(yàn)中還證明對總生存期有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的及臨床有意義的增加，與依維莫司相比，卡博替尼與34%的死亡率降低相關(guān)。接受卡博替尼治療的患者其中值總生存期為21.4個(gè)月，相比之下，接受依維莫司治療的患者其中值總生存期為16.5個(gè)月。

在所有預(yù)先設(shè)定的亞組中，這款藥物對總生存期的獲益是強(qiáng)大的，也是始終如一的。特別是，不管腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)種類、位置、程度及腫瘤MET表達(dá)水平如何，均能觀察到獲益。

Ipsen首席執(zhí)行官M(fèi)eek指出，「卡博替尼在歐洲的獲批為醫(yī)師及他們那些遭受腎細(xì)胞痛苦并初始治療失敗的患者提供了一種突破性的治療選擇。這款口服藥物有可能成為晚期腎細(xì)胞癌二線治療中一種新的治療標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)樗娱L了生存期，延緩了疾病進(jìn)展，縮小了腫瘤，有臨床可接受的安全性及耐受性?！?/p>

古斯塔夫·羅斯研究院的腫瘤學(xué)家、腎癌及免疫治療專家Escudier博士補(bǔ)充稱，「此次批準(zhǔn)帶來一種新的治療選擇，可以為先前以VEGFR靶向藥物治療失敗的腎細(xì)胞癌患者提供生存期獲益。這款口服藥物除了以VEGF為靶點(diǎn)，它對MET和AXL靶點(diǎn)也有獨(dú)特的作用機(jī)制，而在腎細(xì)胞癌中，MET和AXL是常見的藥物抵抗通路。此次批準(zhǔn)也為患者提供了一種便利的口服藥物方案，為個(gè)體化治療提供用藥靈活性?！?/p>

卡博替尼的作用靶點(diǎn)包括MET、AXL和VEGFR-1、-2和-3。在臨床前模型中，卡博替尼顯示能夠抑制這些受體的酪氨酸激酶活性，這些受體參與正常的細(xì)胞功能及病理過程，如腫瘤血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移及藥物抵抗。

許可協(xié)議

2016年4月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)卡博替尼用于既往接受過抗血管生成藥物治療的晚期腎細(xì)胞癌患者。Exelixis與Ipsen聯(lián)合宣布一項(xiàng)獨(dú)家許可協(xié)議，以在美國、加拿大及日本以外市場對卡博替尼進(jìn)行商業(yè)化，并進(jìn)一步開發(fā)其適應(yīng)癥。

晚期腎細(xì)胞癌

腎細(xì)胞癌占到所有癌癥的2-3%，在西方國家，這種癌癥的發(fā)病率最高?？傮w來說，從過去二十年到最近，腎細(xì)胞癌在全球及歐洲的發(fā)病率年增長大約2%，但觀察到這種疾病在丹麥及瑞典的發(fā)病率出現(xiàn)下降。

2012年，歐盟范圍內(nèi)大約有8.44萬例新的腎細(xì)胞病例，有3.47萬例腎癌相關(guān)死亡。在歐洲，腎細(xì)胞癌的總體死亡率出現(xiàn)升高，直到20世紀(jì)90年代早期，死亡率總體穩(wěn)定或之后出現(xiàn)下降。

腎細(xì)胞癌的死亡率在斯堪第納維亞國家自20世紀(jì)80年代以來出現(xiàn)下降，而在法國、德國、澳大利亞、荷蘭及意大利自20世紀(jì)90年代初以來出現(xiàn)下降。然而，一些歐洲國家（克羅地亞、愛沙尼亞、希臘、愛爾蘭、斯洛伐克）腎細(xì)胞癌的死亡率仍然呈現(xiàn)上升的趨勢。

大多數(shù)透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌腫瘤的逢希伯-林道蛋白質(zhì)水平低于正常值，而這可導(dǎo)致更高水平的MET、AXL和VEGF。這些蛋白質(zhì)促使腫瘤血管生成、增長、侵襲及轉(zhuǎn)移。MET和AXL可以提供逃跑通路，驅(qū)動(dòng)對VEGFR抑制劑的抵抗性。